El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una serie de reacciones químicas de gran importancia, que forman parte de la respiración celular en todas las células aerobias, es decir que utilizan oxígeno. En organismos aeróbicos el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2 y agua, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y ATP). El metabolismo oxidativo de hidratos de carbono, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos, la beta oxidación de ácidos grasos y la glucolisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.

El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas tales como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

El ciclo de Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs (1900-1981), quien propuso los elementos clave de esta vía en 1937. Krebs estaba estudiando el consumo de oxígeno en músculo pectoral de paloma, un tejido con alta tasa de respiración, y realizó varias observaciones de gran relevancia. En primer lugar, el citrato, el isocitrato y el cis-aconitato estimulaban la oxidación de piruvato y el consumo de O2, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades añadidas. En segundo lugar, empleando malonato (inhibidor de la succinato deshidrogenasa), lograba bloquear la oxidación del piruvato, lo que indicaba su participación en la vía. Además, observó que las células tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual sugería que citrato y α-cetoglutarato eran precursores del succinato. En tercer lugar, la administración al tejido de piruvato y oxaloacetato provocaba la acumulación de citrato en el músculo, lo que indicaba que son precursores del citrato. En base a estas observaciones experimentales Hans Krebs propuso una ruta cíclica y su secuencia de reacciones.

Visión simplificada del proceso
El proceso comienza con la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.
El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
A través de una serie de reacciones el citrato se convierte en oxaloacetato. El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3NADH y 3H+ y 1 FADH+.
El resultado de un ciclo es (por cada molécula de acetil-CoA): 1 ATP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2
Cada molécula de glucosa produce (vía glucolisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 2 ATP, 6 NADH, 2 FADH2, 4CO2